De Boer-van Staveren Fonds: eerste toekenningen uitgelicht

Over het De Boer-van Staveren Fonds

Het De Boer-van Staveren Fonds is in 2023 ingesteld door de KNAW. Het vermogen bestaat uit middelen uit de nalatenschap van dr. Wilhelmus P.H. de Boer (geboren te Haarlem in 1950 – overleden te Rijswijk in 2021). Het was zijn wens dat de KNAW met zijn nalatenschap een fonds zou oprichten voor medisch onderzoek, bij voorkeur gericht op auto-immuunziekten, en om veelbelovende jonge onderzoekers en nieuwe onderzoeksconcepten financieel te ondersteunen.

GLYCO-SLE: GLYCOsylering en klinische uitkomsten in SLE

Jacqueline Dekkers, Leids Universitair Medisch Centrum

Kun je vertellen wat jouw onderzoek inhoudt? 
Jacqueline Dekkers: ‘SLE staat voor Systemische Lupus Erythematodesis en is een auto-immuunziekte waarbij het afweersysteem het eigen lichaam aanvalt. Het afweersysteem kan antilichamen maken tegen indringers. Hiervan wordt gebruik gemaakt bij vaccinaties, zodat het succes van een griep- of corona-vaccinatie gemeten kan worden door meten van de aanwezigheid van bijvoorbeeld antigriep-antilichamen. Deze antilichamen worden gedefinieerd door wat zij herkennen bijvoorbeeld antigriep- of anticoronavirus-antilichamen. Bij SLE zijn er antilichamen tegen het eigen lichaam waarbij er vele verschillende soorten van antilichamen zijn die gericht kunnen zijn tegen allerlei verschillende delen van het eigen lichaam. Het blijkt dat de samenstelling van suikermoleculen op het Fc-deel gedeelte van een antistof bepaalt of er gereageerd wordt tegen de lichaamseigen “target”-cellen. Deze bevinding verklaart waarom bij dezelfde patiënt ondanks de continue aanwezigheid van bijvoorbeeld anti-rodebloedcel-antilichamen er soms wel en soms geen tekort aan rode bloedcellen is. 

Met behulp van reeds verzamelde bloedsamples van SLE-patiënten willen wij uitzoeken of de suikerprofielen van het Fc-gedeelte van auto-antistoffen samen gaat met orgaanspecifieke ziekteactiviteit. De technieken om antistoffen en individuele witte bloedcellen te kunnen isoleren naar wat zij herkennen, zijn aflopen vijf jaar in LUMC ontwikkeld. Daarnaast zijn wij in staat om de samenstelling van suikers te meten met zogenaamde massa-spectografietechnieken, waarbij het LUMC een zeer geavanceerde massa-spectografie afdeling heeft. In weinig centra in de wereld zijn deze beide technieken beschikbaar.
 

Waarom is jouw onderzoek belangrijk of zelfs baanbrekend?  
Wij willen nu heel graag het mechanisme dat de versuikering van het constante deel reguleert onderzoeken in relatie tot wat de antilichamen herkennen. SLE is een ernstige en moeilijk te behandelen auto-immuunziekte. Als wij dit mechanisme kunnen beïnvloeden, dan kunnen wij mogelijk een gerichte behandeling bieden waarbij we alleen de tegen het eigen lichaam gerichte antilichamen onschadelijk kunnen maken maar niet de tegen infecties gerichte antilichamen.
 

Prime editing as safe curative therapy for patients with ADA2 deficiency

Erika van Nieuwenhove, Universitair Medisch Centrum Utrecht

Kun je vertellen wat jouw onderzoek inhoudt?  
Erika van Nieuwenhove: 'Dankzij het de Boer-van Staveren Fonds gaan we werken aan de ontwikkeling van een curatieve behandeling voor patiënten met ADA2-deficiëntie (DADA2) via een nieuwe en precieze genbewerkingsmethode, prime editing genaamd. DADA2 is een invaliderende aangeboren immunologische ziekte met ontstoken bloedvaten en beenmergfalen als uiting. Huidige therapieën onderdrukken slechts enkele van de symptomen en zijn bovenal niet curatief. We zullen het gencorrectiesysteem optimaliseren om op een veilige en efficiënte wijze stamcellen te herstellen en deze vervolgens testen of behoud van functionaliteit.'

Waarom is jouw onderzoek belangrijk of zelfs baanbrekend?  
'Dit onderzoek gebruikt een zeer vernieuwende methode om eigen stamcellen van de patiënt te corrigeren, precies op de plek van de ziekteveroorzakende mutatie, hetgeen overigens veiliger is dan bestaande gentherapie behandelingen. Dit project is cruciaal omdat het veilige genezing van deze chronisch ziekte middels autologe gecorrigeerde stamceltransplantatie mogelijk maakt. Daarnaast legt het eveneens de basis voor in vivo intraveneuze gencorrectiebehandelingen. Indien succesvol kan de methode ook aangepast worden voor het genezen van andere aangeboren (immunologische) ziekten.'

"Dankzij het de Boer-van Staveren Fonds gaan we werken aan de ontwikkeling van een curatieve behandeling voor patiënten met ADA2-deficiëntie"

Ontrafeling van het antilichaamrepertoire van patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte

Arno Bourgonje, Universitair Medisch Centrum Groningen

Kun je vertellen wat jouw onderzoek inhoudt? 
Arno Bourgonje: ‘IgG4-gerelateerde ziekte is een zeldzame auto-immuunziekte waarbij chronische ontsteking en verlittekening in verschillende organen van het menselijk lichaam kan optreden. Vaak zijn hierbij de lever en galwegen betrokken, wat dan ook wel IgG4-scleroserende cholangitis (IgG4-SC) wordt genoemd.’

‘Deze ziekte is erg bijzonder, omdat we de ontstaanswijze ervan niet kennen en de diagnose lastig is te stellen. Het is wel duidelijk dat auto-immuniteit een belangrijke rol speelt. Een bestaande hypothese hierbij is dat chronische immuunstimulatie via onbekende triggers aanleiding zou kunnen geven tot auto-immuniteit. Omdat de diagnose IgG4-SC moeilijk is te stellen, kan vaak geen goed onderscheid worden gemaakt tussen goed- en kwaadaardige ziekte van lever en galwegen. Hierdoor ondergaan patiënten soms een uitgebreide maar achteraf bezien overbodige operatieve ingreep vanwege verdenking op kwaadaardige ziekte, waarbij later bleek dat er toch sprake was van goedaardige ziekte. Dergelijke ingrijpende operaties hebben een grote impact op de kwaliteit van leven, waarbij patiënten een deel van de lever, galwegen en/of alvleesklier moeten missen en vaak levenslang afhankelijk zijn van medicatie.’ 

‘Het is daarom van groot belang om nieuwe, betrouwbare markers te vinden die specifiek zijn voor IgG4-SC, zodat de diagnose accuraat gesteld kan worden en onnodige chirurgische ingrepen voorkomen kunnen worden. Een definitieve diagnose kan daarmee sneller worden gesteld, behandeling kan beter worden gemonitord, en uiteindelijk zou de kans op ontwikkeling van complicaties zoals levercirrose kunnen worden verkleind. Met de subsidie van het De Boer-van Staveren Fonds zullen we via een revolutionaire techniek (afgekort tot: PhIP-Seq) op grote schaal en zeer gedetailleerd antilichaamrepertoires van patiënten met IgG4-SC in kaart brengen. Met behulp van deze krachtige technologie en door op een nieuwe manier te kijken naar systemische antilichamen kunnen we meer inzicht krijgen in antilichaamreacties die optreden bij patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte.’

"Met de subsidie van het De Boer-van Staveren Fonds zullen we via een revolutionaire techniek op grote schaal en zeer gedetailleerd antilichaamrepertoires van patiënten met IgG4-SC in kaart brengen"

Waarom is jouw onderzoek belangrijk of zelfs baanbrekend?
‘Op wetenschappelijk niveau zou het in kaart brengen van antilichaamreacties bij patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte baanbrekende inzichten kunnen opleveren in de immunologische veranderingen die optreden bij deze ziekte. Op dit moment is nog steeds onbekend welke trigger(s) precies ten grondslag ligt aan de ziekte, maar op basis van huidige inzichten is deze zeer waarschijnlijk van immunologische origine. Door een brede screening te doen (>350,000 targets) van zowel endogene (van binnenuit, bijv. darmbacteriën en autoantigenen) als exogene (van buitenaf, bijv. voedselcomponenten, virussen, pesticiden of gifstoffen) antigenen is er een aannemelijke kans dat we met behulp van deze techniek de trigger op het spoor zouden kunnen komen.’
 
‘De grote schat aan informatie die hiermee wordt verzameld, is verder ook bij gerelateerde (patiënt-)groepen toepasbaar. 
Op klinisch en maatschappelijk niveau kan het identificeren van specifieke antilichaamreacties voor patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte ook potentieel leiden tot verbeterde diagnostiek en classificatie. Met behulp van dit onderzoek zouden specifieke markers c.q. selecties van antilichamen gevonden kunnen worden die de ziekte nauwkeurig kunnen vaststellen. Daarbovenop zouden ook antilichamen gevonden kunnen worden die reactie op behandeling (bijv. de reactie op corticosteroïden) of de prognose (bijv. het ontwikkelen van levercirrose) kunnen voorspellen. Tot slot zou bij deze speerpunten dientengevolge ook een forse reductie van ziektelast en zorgkosten voor patiënten en zorgverleners bereikt kunnen worden.’